Dès son évocation par le Pr Dédier Raoult de Marseille, le recours à la chloroquine comme traitement du Covid-19 a suscité une levée de boucliers, notamment en France, qui a rendu le débat sur hydroxychloroquine suspect. Dans cette analyse, le Dr Younes Kalakhy, revient sur cette controverse qui alimenté les patient et tente de séparer l’ivraie du bon grain : Une mise au point sur la polémique hydroxychloroquine  Vs l’étude de la revue The Lancet.

On le sentait ces derniers jours, sur les plateaux de télévision, dans les articles de presse, sur les réseaux sociaux …, une polémique sans précédent entre les pro- hydroxychloroquine en l’occurrence le Pr Didier Raout directeur du prestigieux temple de l’infectiologie mondiale l’IHU de Marseille et ses détracteurs en Île de France soutenus par des équipes un peu dispersées en Europe et aux Etats unis,

Ça nous fait penser, en sortant du contexte de la crise épidémiologique COVID 19 surtout pour les amateurs du ballon rond, à l’ambiance qui régnait à l’époque au stade vélodrome entre l’Olympique de Marseille et le Paris Saint Germain.

Le 22 mai 2020 un article publié en ligne sur le site WEB de la revue Lancet, un journal célèbre indexé dans les plateformes de la recherche médicale fait la Une de la presse mondiale , il s’agit d’une étude réalisée par quatre auteurs Mandeep R Mehra, Sapan S Desai, Frank Ruschitzka, Amit N Patel sur un grand échantillon et qui ont démontré selon des big data massivement recensées entre décembre 2019 et avril 2020 l’inefficacité de l’hydroxychloroquine sur la covid19 ,en outre il serait responsable de l’apparition d’arythmies cardiaques et pourrait causer un évènement plus dramatique : le décès . Ces résultats ont suscité une grande polémique non pas seulement dans les centres de recherche médicale mais aussi dans la société, les médias, la presse électronique …

Le 25 mai 2020, l’organisation mondiale de la santé décide de suspendre ces essais cliniques de cette molécule autorisés et lancés auparavant, le haut conseil de la santé publique en France arrête la prescription de l’hydroxychloroquine dans l’hexagone et expose les prescripteurs aux poursuites judiciaires en cas de complications liées à la molécule car la responsabilité civile n’est plus applicable.

À l’IHU de Marseille, le centre nerveux du protocole thérapeutique basé sur l’usage de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine n’était pas apparemment choqué par la décision de l’OMS ni par les résultats de The Lancet review.

Lors d’une interview accordée au journaliste de la chaine d’informations LCI du Groupe TF1  David PUJADAS , Le Pr Raoult qui menait un peu avant des séries d’apparition sur YouTube après avoir claqué la porte du conseil scientifique formé par le président Emmanuel Macron , est visiblement sûr du travail d’équipe et surtout de terrain que mènent les « Infectio-gladiateurs » de son institution, et apparemment ne force pas son talent pour préciser les arguments critiques et objectifs pour démolir le concept des auteurs de The Lancet.

Dans ce sens je vous invite à entendre les deux sons de cloches :

Découvrir ce qui a été publié sur le journal The Lancet et dérouler le concept de l’IHU de Marseille afin de comprendre la situation actuelle et projeter la lumière sur un sujet qui pourrait parfois être sulfureux, dans une conjoncture sanitaire très difficile, la politique de confinement, des décès par milliers, de l’incertitude économique et l’angoisse et la peur d’un scénario de la grippe espagnole …

Le Confinement pour panacée

Le nouveau virus corona nommé SRAS COV 2 est apparu pour la première fois en chine en décembre 2019 à la ville de WUHAN devenue le centre d’une maladie virale responsable d’un syndrome respiratoire aigu mortel nommé par l’organisation mondiale de la santé la maladie COVID19, causant selon le recensement des autorités chinoises en chine métropolitaine jusqu’au 16 février 2020 un total de 70548 cas de personnes positives aux tests SRAS COV 2 et un nombre de décès de 1770. La maladie s’est propagée dans le reste du mode touchant sans merci les quatre coins du monde, l’organisation mondiale de la santé a déclaré l’état d’urgence sanitaire suivi de l’état pandémique le 12 mars 2020 et jusqu’au 28 mai 2020 on compte 5.682.389 de cas confirmé, 2.337.385 de Guérison et 354.944 de décès.

Une politique de confinement a été appliquée dans les pays touchés qui présentent à l’heure actuelle avec les mesures barrières comme seul remède au SRAS cov2. 

Les mesures de protections ont été instaurées dans les milieux de travail, les espaces publiques, une vraie bataille aux hôpitaux est lancée contre la Covid 19 :

Aménagements des espaces de mise en quarantaine , mobilisation des équipes de dépistage, Renforcement des effectifs et de la logistique aux laboratoires biologiques ,reprogrammation des autres interventions chirurgicales , mise à jour des protocoles de contrôle de l’infection , commande massive des dispositifs de protection individuelle pour le personnel soignant et les patients, mise en place des centres d’appel pour le conseil  et la téléconsultation , appel à la réserve sanitaire , mise en place d’antennes hospitalières militaires surtout dans les zones les plus touchées, renforcement des comités épidémiologiques de  pilotage du programme de lutte contre la covi19 et des points de communication médias pour la mise à jour quotidienne des statistiques covid19.

De l’autre côté, des équipes de recherche H24 sont mobilisée pour trouver un médicament efficace contre la covid19 ou un vaccin qui pourrait sauver l’humanité du cauchemar. Dans ce contexte, de grands noms de la recherche médicale surgissent tels que : l’institut pasteur et l’IHU de Marseille en France, les laboratoires GSK  aux Etas unis , Cure Vac en Allemagne, d’autres  en Australie , en chine , au japon … Des vaccins ont été élaborés à la base de la carte génétique du virus dévoilée par les experts chinois  et le long chemin des essais cliniques avant l’autorisation de mise sur le marché avec peut-être la gloire scientifique sont lancés devant les caméras des médias et les attentes des millions de personnes dans le monde.

L’espoir du vaccin est pressenti, cependant attendre 1 an ou 2 ans pourrait ramener l’économie mondiale dans une situation de crise rappelant l’effondrement financier de 2008 ou la crise de 1929 ou encore pire !!!

A l’IHU de Marseille, le Pr Raoult recommande le protocole hydroxychloroquine plus azithromycine contre la maladie. En face, des équipes de la pitié Salpetrière, américaine et suisse mettent beaucoup de réserve vis-à-vis de la molécule en l’absence d’évidence scientifique suffisantes sur le protocole et préconisent pour certains d’entre eux un antiviral nommé Redmesivir autorisé en urgence par l’agence américaine du médicament en se basant sur une étude publiée dans le New England Journal of Médicine.

L’étude de The Lancet, « foireuse » selon le Pr Raoult

1/ Sur la forme :

L’article est publié dans la revue The Lancet ayant un H index de 700 (https://www.scimagojr.com/journalsearch.php?q=16590&tip=sid&clean=0) qui représente un indice fort de crédibilité scientifiques, l’article est apparue en format on line même si la revue possède des journaux dans les différentes spécialités médicales, on pourrait éventuellement se demander pourquoi l’étude n’a pas été publiée dans le Lancet maladie infectieuse ou le Lancet maladie respiratoire et pulmonaire indexées dans la plateforme de recherche médicale scopus de la maison d’Edition Elsevier ?

• Pour les auteurs
• Mandeep R Mehra : est Professeur à la faculté de médecine de l’université de Harvard aux Etats unis et directeur du centre de cardiologie de Brigham,
• Sapan S Desai : est chirurgien cardio vasculaire au NCH MEDICAL GROUP - VASCULAR SURGERY à Arlington Heights dans la banlieue de Chicago.
• Frank Ruschitzka est le président du Centre universitaire de cardiologie et du département de cardiologie de l'hôpital universitaire de Zurich, en Suisse.
• Amit N Patel : est un chirurgien cardio vasculaire et directeur de la médecine régénérative clinique et de l'ingénierie tissulaire à l'Université de l'Utah à Salt Lake City aux états unis.

2/ sur le contenu :

• Nature de l’étude :

Il s’agit d’une étude rétrospective analysant les registres médicaux de 671 hôpitaux avec un échantillon global de 960362 malades. Ce type d’étude et de publication est classé 4^ème dans la pyramide de l’évidence scientifique, autrement dit l’interprétation des résultats devraient être prudente en attendant un vrai état d’art des études prospectives et des essais cliniques randomisés (ECR) et une

Méta -analyse de la littérature scientifique.

• Objectif de l’étude :

Analyser l’effet de quatre formules thérapeutiques à base de la chloroquine comme traitement dans la covid19 :

Formule 1 : Chloroquine seule

Formule 2 : hydroxychloroquine seule

Formule 3 : Chloroquine avec un macrolide

Formule 4 hydroxychloroquine avec un macrolide

• L’échantillonnage :

L’échantillon analysé présente des malades admis dans 671 hôpitaux dans les six continents, atteints de pathologies cardiovasculaires (syndrome coronarien, insuffisance cardiaque, l’hypertension artérielle, arythmie), bronchopneumopathie chronique obstructive, diabètes, immunodépression, fumeurs et anciens fumeurs et aussi d’autres malades ne présentant pas de pathologie. En incluant seulement les patients dont le diagnostic positif a été posé moins de 48 H.

La lecture de ces données, nous permet de constater que l’échantillon est hétérogène et que l’étude de l’effet de la chloroquine devrait s’évaluer selon des variables bien précis à savoir la distinction entre les groupes de patients sans pathologie cardiovasculaire et avec pathologie cardiovasculaire, car l’effet secondaire le plus important de l’hydroxychloroquine est l’avènement d’arythmie cardiaque.

Un autre élément à soulever est l’absence du protocole de suivi de l’électrocardiogramme pour les patients cardiaques, en outre d’autre critères à mon sens devrait être pris en considération à savoir le stade clinique et l’évaluation radiologique de la pathologie COVI19 ceci pour avoir plus de visibilité et éviter les biais.

• La présentation de l’état d’Art

La littérature scientifique présentée par les auteurs s’est orientée vers l’absence de traitement contre la covid19, l’efficacité de la chloroquine in vitro et l’insuffisance de l’évidence scientifique vis-à-vis de son efficacité clinique et l’effet secondaire l’allongement de l’onde QT sur l’électrocardiogramme.

Cependant la présentation de l’état d’art devrait inclure aussi l’expérience chinoise en la matière qui a été mené sur un échantillon de 100 malades (Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies Jianjun Gao1,*, Zhenxue Tian2, Xu Yang2) , la recul clinqiue de la molécule qui n’a pas montré de signes sévères d’arythmie cardiaque dans les registres de pharmacovigilance des prescriptions rhumatologiques ainsi que l’interaction de l’hydroxychloroquine avec l’azithromycine évaluée dans la littérature dont les résultats ont montré l’absence d’interaction négative de ces deux molécules (LACK OF A PHARMACOKINETIC INTERACTION BETWEEN AZITHROMYCIN AND CHLOROQUINEJACK A. COOK, EDWARD J. RANDINITIS, CANDACE R. BRAMSON, AND DAVID L. WESCHE* Pfizer Global Research and Development, Pfizer Incorporated, Ann Arbor, Michigan)

• Recueil de données

Le protocole de recueil et de saisie des données était basé sur le transfert informatique des données des dossiers médicaux, le recensement et l’enregistrement des données selon les auteurs ont respecté les protocoles qualités au normes iso 9001 et iso 27001.

Cependant le nombre de sujet ainsi que leur distribution géographique supposent la présence d’un protocole de calibrage et d’étalonnage hautement précis des enquêteurs, une normalisation à grande échelle du protocole d’enregistrement de données sur les six continents.

En effet La méthodologie nécessite plus de précision concernant :

1/ le protocole d’étalonnage des enquêteurs

2/ la présence d’un chek list de choix des institutions hospitalières

2/ le protocole de normalisation des fiches et des formulaires cliniques

3/ la durée effective de recueil des données

En plus l’enquête était basée seulement sur l’analyse des registres, l’absence d’une évaluation clinique directe sur le terrain présente un élément de faiblesse de l’étude.

• Les résultats et conclusion

Les résultats ont montré :

• Un risque de mortalité significativement plus élevé dans les groupes traités par les 4 combinaisons de molécules
•  Pas d’effet bénéfique sur la maladie covid19 de ces combinaisons thérapeutiques.

Vu le protocole de l’étude, il est difficile de se prononcer sur la relation de cause à effet entre les formules thérapeutiques et le taux de mortalité et l’avènement des arythmies cardiaques en l’absence de données vis-à-vis du protocole du suivi des électrocardiogrammes, les comptes rendus de la cause du décès, et aussi l’aspect hétérogène de la population cible. Des informations complémentaires devraient être précisées à cette question ?

Le Protocole de l’IHU de Marseille

L’IHU de Marseille selon WIKIPEDAI est L'Institut hospitalo-universitaire en maladies infectieuses de Marseille (IHU Méditerranée Infection) ou « Institut MI » est un institut hospitalo-universitaire créé en 2011 sous la forme d'une fondation de coopération scientifique. Il est issu d'un partenariat entre l'Université d'Aix-Marseille, les hôpitauxuniversitaires de Marseille, l'Institut de recherche pour le développement (IRD), le Service de santé des armées, Bio Mérieux, et l'Établissement français du sang.

L’institut est dirigé par le Pr Didier Raoult, Professeur en microbiologie. Son parcours scientifique est riche, nettement plus étoffé que les auteurs de The Lancet. A son palmarès plusieurs découvertes tels que le virus géant MIMIVIRUS, la première culture de la bactérie Tropheryma whipplei facteur étiologique de la maladie de Whipplei, reçoit le prix de l’institut national de la santé et la recherche médicale en France en 2010.

• Aperçu sur la hydroxychloroquine et l’azithromycine

L’hydroxychloroquine

C’est médicament utilisé depuis 1952 dans le traitement du paludisme ou la malaria, une maladie due à un parasite nommé Plasmodium dont l’origine est la piqure d’un moustique appelée anophèle. Après son utilisation, elle a significativement régressé avec l’apparition des phénomènes de résistance, et l’indication principale de son usage s’est limitée au traitement de certaines maladies auto-immunes tel que le lupus érythémateux et la polyarthrite rhumatoïde.

Sur le plan pharmacologique son effet est antiinflammatoire et immunomodulateur.

L’hydroxychloroquine a montré en outre une action antivirale in vitro en Chine, et la molécule a été utilisée dans des essais cliniques dans 10 hôpitaux à Wuhan, Jinzhou, Guangzhou, Beijing, Shanghai, Chongqing, and Ningbo sur un échantillon de 100 patients. Les résultats étaient favorables et prometteurs, avec une diminution significative de la gravité du tableau clinique, l’amélioration des signes radiologiques par rapport aux groupes témoins. Le 15 février 2020 une conférence de consensus s’est tenue en chine avec d’éminents expert en infectiologie et en pneumologie qui ont conclu à l’efficacité de la phosphate de chloroquine sur la covid19 et qu’il va falloir l’inclure dans les nouvelles recommandations de la prise en charge des patients convi19 positifs.

L’azithromycine

C’est un antibiotique de la famille des macrolides, indiquée principalement dans les infections bactériennes de la sphère ORL, de la muqueuse buccale et en pneumologie. Son action pharmacologique est antibactérienne, immunomodulatrice et anti-inflammatoire

La combinaison des deux molécules dans les travaux de Samarth Sandeep et Kirk McGregor qui ont effectué une modélisation énergétique de l'hydroxychloroquine et de l’azithromycine pour le traitement de la convi19 a montré un effet d’inactivation de virus SRASCOV2, ceci a été expliqué par l’action de l’azithromycine qui assure l’affinité de l’hydroxychloroquine avec le récepteur spik du virus SRAS cov2.

• Le protocole marseillais

L’équipe marseillaise dirigé par le Pr Raout préconise l’usage de l’hydrxychloroquine et l’azithromycine pour le traitement de la covid19 associé à un programme de dépistage massif afin d’intercepter le stade trois de la maladie où l’atteinte pulmonaire est irréversible.

Les arguments avancés par le Pr Raoult sont les suivants :

1 / le recul clinique de l’hydroxychloroquine depuis les années 50 et en s’appuyant sur différentes publications montrant la sécurité de cette molécule et aussi l’évaluation favorable de l’interaction avec l’azithromycine notamment dans les études de Furst DE et Lindsley H et de JACK A. COOK et EDWARD J. RANDINITIS.

2/ l’expertise chinoise dans la prise en charge et la gestion de l’épidémie et les recommandations des experts.

3/ l’expertise de l’IHU de Marseille vis-à-vis de l’usage de l’hydroxychloroquine depuis plusieurs années.

4/ la pré étude réalisée à l’IHU de Marseille sur un petit échantillon avec un groupe témoin à Nice dont les indicateurs soutenaient la thèse de l’hydroxychloroquine et l’azithromycine

5/ le contexte épidémiologique particulier et l’état d’urgence mondiale déclarée qui impose des prises de décision en dehors du protocole conventionnel de l’autorisation de mise sur le marché ou attendre les conclusions d’études prospectives randomisées effectuées dans le monde entier et réalisées par les revues de littérature ainsi que les méta analyses afin de tirer une conclusion générale.

6/ l’IHU de Marseille est une institution qui regroupe trois activités principales : les soins, l’enseignement et la recherche médicale ce qui présente un point fort pour un monitoring exhaustif des malades : contrôler et réguler les protocoles d’une manière instantanée.

Le grand écart des approches

En analysant les faits d’une part la publication de The Lancet et d’autre part les travaux de l’IHU de Marseille on peut constater :

1/ la présence d’un grand écart de l’approche de la problématique : l’appréhension des auteurs de The Lancet est ponctuelle et temporelle avec un manque d’expérience et d’expertise notable des maladies infectieuses et des contextes épidémiques face à une approche de l’IHU de Marseille s’inscrivant dans une démarche de recherche médicale, de soins des malades et de l’enseignement universitaire depuis plusieurs années.

2/ l’aspect opérationnel des marseillais est nettement plus fort et pertinent. En effet, les études dirigées par le Pr Raoult sont réalisées sur le terrain, les malades sont examinés, contrôlé, rassurés …tous les jours face à l’étude big data digitale à distance de The Lancet ou les chiffres restent à prouver.

3/ l’historique et la crédibilité scientifique du Pr Raoult avec un grand palmarès de découverte pourrait être un facteur déterminant dans cette affaire, ou les auteurs de The Lancet sont pointés au doigt sur pas mal de journaux sur la question du conflit d’intérêt ou ils devraient donner plus d’explication.

4/ l’IHU de Marseille a mené une stratégie de communication efficace et efficiente avec l’opinion publique et la communauté scientifique en mettant à jour le suivi de l’épidémie, la publication des chiffres brutes …, l’autre partie s’est contenté de la publication sans ouvrir les débats par des conférences presses ou autres.

La Martyr de Marseille

L’histoire donnera certainement raison non pas à qui avait raison mais à celui qui étais crédible, le Pr Raoult attendra la fin de l’épidémie pour faire ses comptes, la communauté scientifique est plus dirigée vers le protocole Raoult, beaucoup de pays maintiennent l’hydrxychloroquine + azithromycine comme l’unique bouclier face à la Covid 19, la pression monte en France avec l’arrêt du protocole en conséquence le Pr Raoult Peut devenir le Martyr de Marseille.

Et comme disait un jour le défunt Pr Harouchi « traiter à coup sûr peut s’avérer en retard »